Современные тенденции в лечении шизофрении

* Данная работа не является научным трудом, не является выпускной квалификационной работой и представляет собой результат обработки, структурирования и форматирования собранной информации, предназначенной для использования в качестве источника материала при самостоятельной подготовки учебных работ.

Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов

Лечение шизофрении является одной из важнейших задач современной психофармакологии, что обусловлено как ее высокой распространенностью в популяции, так и большой частотой инвалидизации пациентов, определяющей то значительное бремя расходов, которое ложится на общество в связи с этим заболеванием. Безусловно, начало психофармакологической эры в начале 50-х годов, открытие хлорпромазина и других нейролептиков революционализировало лечение больных шизофренией. До этого невозможно было себе представить, чтобы какие-либо лекарства могли воздействовать на бред или галлюцинации. Развитие нейролептической терапии привело к созданию психобиологического определения нейролептика, сформулированного еще на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J.Delay и P.Deniker. Они выдвинули пять признаков, определяющих препарат нейролептического действия:

1) психолептическое действие без снотворного влияния;

2) купирование различных состояний психомоторного возбуждения;

3) способность редуцировать некоторые психозы (антипсихотическое действие);

4) способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции;

5) преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.

Наиболее важными из них, на которых я хотел бы сейчас остановиться, являются собственно антипсихотическое действие (способность редуцировать психоз) и способность вызывать характерные экстрапирамидные реакции. J.Delay и P.Deniker считали, что между этими двумя эффектами существует корреляция. В частности, в связи с этим был создан мажептил, который был заказан клиницистами как препарат с наибольшим неврологическим влиянием и который оказался действительно мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком.

Таблица 1. Примерная доза некоторых нейролептиков, вызывающая дистонические экстрапирамидные побочные эффекты (по экспериментальным данным, у обезьян)

Препарат

Примерная доза, вызывающая дистоническую реакцию, мг/сут

Клиническая доза, мг/сут

Галоперидол

5-20

5-20

Сульпирид

2000-8000

6-1800

Рисперидон

5-20

4-8

Сертиндол

100-400

16-30

Клозапин

<1500>

100-800

Оланзапин

24-96

10-30

Сероквел

1200-4800

300-900

Gerlach S., Peacock L. (1995)

Таблица 2. Дозы и аминазиновые эквиваленты

Нейролептик

Седативное действие

Антипсихотическое действие

Аминазиновый эквивалент(условн. ед.)

Средняя суточная доза

Суточные дозы, применяемые в стационаре

Хлорпромазин (аминазин)

++++

++

1,0

300

200-1000

Левопромазин (тизерцин)

++++

+

1,6

200

100-600

Клозапин (лепонекс, азалептин)

++++

+++

1,0

300

100-900

Хлорпротиксен (труксал)

+++

+

1,5

200

50-600

Перициазин (неулептил)

+++

+

5,0

60

300-100

Поксапин (покситан)

+++

++

4,0

75

200-250

Промазин (пропазин)

+++

+

1,0

300

100-800

Зуклопентиксол (цисординол, клопиксол)

+++

++

4,0

75

25-150

Климемазин (терален)

++

+

3,0

100

25-40

Перфеназин (этаперазин, трилафон)

++

++

6,0

50

20-100

Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин)

++

+++

6,0

50

20-100

Галоперидол (галдол)

++

+++

30,0

10

6-100

Молиндол (мобан)

++

+++

3,0

100

50-250

Зипразидон

++

++

3,0

100

80-160

Сультоприд (барнетил, топрал)

++

+++

0,5

600

200-1200

Бенперидол (френактил)

++

+++

40,0

6

2-14

Флупентиксол (флуанксол)

++

+++

20,0

12

3-18

Трифлуоперидол (триседил)

++

++++

40,0

5

1-15

Дроперидол (дролептан)

++

++++

50,0

4

2-40

Кветиапин (сероквел)

++

++

1,0

400

75-750

Рисперидон (риспердал, рисполепт)

++

++

35,0

6-8

4-12

Зотепин (лодопин)

++

++

1,0

300

100-600

Прохлорперазин (метеразин)

+

++

3,0

100

75-200

Флуфеназин (модитен, фторфеназин)

+

+++

35,0

8

2-20

Пимозид (орал)

+

++

35,0

8

2-20

Пипотиазин (пипортил)

+

+++

7,0

40

30-120

Тиопроперазин (мажептил)

+

++++

15,0

20

5-60

Оланзапин (зипрекса)

+

+++

15,0

20

10-30

Сертиндол (сердолект)

+

+

20,0

12

8-24

Метофеназин (френолон)

+

++

7,5

40

10-100

Тиаприд (тиапридаль)

+

+

1,0

300

200-600

Сульпирид (эглонил)

++

0,5

600

400-2000

Амисульпирид (солиан)

++

1,0

300

200-600

Карбидин

+

3,0

100

50-200

Карпипрамин (празинил, дефектон)

++

3,0

100

50-200

Рис. 1. Бимодальное распределение оценок глобальной эффективности эглонила (сульпирид) у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы (n=36)

Современные тенденции в лечении шизофрении 1

Таблица 3. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией — I

Диапазон суточных доз, мг

Депрессивные состояния

— постпсихотическая (постшизофреническая) депрессия

200-400

и депрессивно-бредовые

— депрессивно-параноидные состояния

— депрессивно-ипохондрические

— деперсонализационные

— астено-анергические

Дефицитарные состояния

— апато-абулические

200-400

(негативная симптоматика)

— эмоциональная нивелировка

— аутизм, социальная изоляция

— когнитивные нарушения

— психомоторные нарушения (манерность, кататоническая симптоматика)

Таблица 4. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией — II

Диапазон суточных доз, мг

Параноидные (галлюцинаторно-бредовые)

— параноидальный (ипохондрический)

1200-1800

— галлюцинаторно-параноидный

— параноидный (персекуторный)

— парафренный

Острые бредовые (шизоэффективные)

— острый бредовый

800-1400

— депрессивно-параноидный

— онейроидно-кататонический

Гиперкинетический

— поздние дискинезии

200-600

Таблица 5. Феноменологическое сходство некоторых клинических синдромов с негативными расстройствами при шизофрении

Негативные симптомы

Депрессия

Побочное действие нейролептиков

Эмоциональное уплощение

Ангедония, психическое безразличие, анестезия

Психическая индифферентность, амимия

Апато-абулические нарушения (снижение психоэнергетического потенциала)

Моторная заторможенность

Акинезия, повышение мышечного тонуса

Когнитивные нарушения, бедность речи и ассоциативного мышления

Идеаторная заторможенность, трудности в сосредоточении внимания

Брадипсихизм, когнитивные расстройства, снижение вигилитета, нарушение концентрации внимания, затруднение речевой продукции

Аутизм

Социальная самоизоляция

Вынужденное ограничение социальных контактов

Рис. 2

Современные тенденции в лечении шизофрении 2

Таблица 6. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

(Альбертс и соавт. Исследование побочных эффектов у пациентов, лечившихся догматилом. Sem. Hop. 1985; 60:1351-7)

Нежелательные эффекты

Число больных

абс.

%

Неврологические

— тремор

147

5

— ригидность

125

4

— акатизия

66

2

— острая дистония

46

2

— саливация

17

1

Психиатрические

— тревога

86

3

— раздражительность

87

3

— колебания настроения

18

1

Таблица 7. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

Нежелательные эффекты

Число больных

абс.

%

Вегетативные

— сухость во рту

55

2

— головокружение

49

2

— потливость

23

1

Сердечно-сосудистые

— гипотензия

24

1

Эндокринные

— аменорея

27

1

— галакторея

23

1

Прочие

— гастроинтестинальные

120

4

— увеличение массы тела

79

3

Таблица 8. Идеальный нейролептик

  • Более широкий спектр биохимического и клинического действия

  • Одновременная эффективность при различных синдромальных

  • вариантах и стадиях течения шизофрении

  • купирование психомоторного возбуждения

  • и галлюцинаторно-бредовой симптоматики при поддержании

  • нормального уровня бодрствования больных

  • Коррекция негативной симптоматики

  • Возможность длительного применения без развития явлений

  • адаптации

  • Возможность назначения 1 раз в день или реже

  • (для пролонгированных форм)

  • Хорошая переносимость (отсутствие экстрапирамидных

  • и других соматоневрологических побочных эффектов)

  • Минимальное число лекарственных взаимодействий

После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, а затем в 1966 г. — родоначальник группы бензамидов сульпирид (эглонил).

Хочу обратить внимание на то, что уже на протяжении более чем 30 лет эглонил успешно применяется в психиатрической практике. В 1968 г. началась эра “атипичных нейролептиков”, как их теперь называют, к которым относятся клозапин, зотепин, рисполепт и другие препараты. Основной чертой атипичных нейролептиков является малая выраженность или отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов. Именно в силу этого было подвергнуто ревизии психобиологическое определение нейролептиков J.Delay и P.Deniker (1957).

Вместе с тем если рассматривать этот вопрос более детально, то в целом определение остается верным. Все дело в том, что ученым удалось «развести» дозы препаратов, вызывающие экстрапирамидный побочный эффект и собственно антипсихотическое действие. Экспериментальные данные S.Gerlach, L.Peacock (1995), полученные на макаке-резус, позволяют судить о клинической дозе, вызывающей антипсихотический эффект, и примерной дозе, вызывающей дистоническую экстрапирамидную реакцию ( табл. 1 ).

Для классического бутерофенона — галоперидола эти диапазоны доз приблизительно одинаковы, т.е антипсихотический эффект всегда сопровождается экстрапирамидной симптоматикой той или иной степени выраженности. Для антипсихотиков нового поколения эти диапазоны доз как бы «перекрываются». Например, 4-6 мг рисполепта — достаточно эффективная доза для купирования практически любых психотических состояний, в то время как экстрапирамидные побочные эффекты развиваются при превышении этой дозы. Именно поэтому в свое время фирма скорригировала терапевтическую дозу препарата в сторону ее понижения до 6-8 мг. То же самое касается и других современных нейролептиков. Примечательно, что для сульпирида клинически эффективная доза варьирует очень широко от 600 до 1800 мг, а доза, при которой возникает выраженная дистоническая реакция, превышает 2 г. В широком смысле по этому показателю сульпирид может быть отнесен к атипичным нейролептикам.

Бензамидная моноциклическая структура является облигатным фрагментом всех нейролептиков. Для химической классификации нейролептиков большее значение имеет стереохимическая структура молекулы, и в соответствии с этим сейчас выделяют ряд основных групп препаратов. Это фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды. К последним относятся сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал или барнетил), тиаприд (тиапридал), метоклопрамин (реглан), практически не применяемый в психиатрической практике, но хорошо известный в гастроэнтерологии, новый представитель группы бензамидов — амисульприд или сольян, который уже зарегистрирован в Европе, но пока еще не вошел в практику в России, и некоторые другие.

Важнейшее значение для реализации антипсихотического эффекта действия и экстрапирамидных побочных явлений имеет значение блокада D2 дофаминовых рецепторов в нигростриальных и лимбической областях мозга. К вероятным клиническим проявлениям такой блокады относятся антипсихотическое и седативное действия, экстрапирамидные явления, а также усиление выработки гормона пролактина и как следствие галакторея, нарушения менструального цикла, нарушения водного обмена, остеопороз и некоторые другие эффекты, связанные с воздействием на туберинфондибулярную систему, а также развитие феномена гиперчувствительности и малокурабельных поздних дискинезий при длительной блокаде D2-рецепторов.

Из пяти выделенных в настоящее время дофаминовых рецепторов первые два типа являются постсинаптическими. Блокада этих рецепторов прерывает дофаминергическую передачу в синапсе. В то же время существуют подтипы этих рецепторов и на пресинаптической мембране, взаимодействие с которыми оказывает прямо противоположный — стимулирующий (дезингибирующий эффект), развивающийся вследствие выхода в клеточную мембрану дофамина, с чем ученые связывают наличие у некоторых препаратов, особенно при применении в малых дозах, так называемого психостимулирующего действия.

Современные методы исследования (например, техника связывания радиоизотопных лигандов) позволили практически полностью определить степень связывания нейролептика с различными рецепторами не только дофаминовыми, но и другими. Все нейролептики в соответствии с их влиянием на дофаминовые рецепторы можно разделить на пять групп. В первую группу попадают препараты, блокирующие D2-рецепторы и практически не действующие на другие типы. Клинически это проявляется прежде всего антипсихотическим действием и при применении препарата в малых дозах, стимулирующим, связанным с воздействием и на пресинаптические рецепторы, а также отсутствием серьезных адренолитических и холинолитических побочных эффектов.

Переходя к клиническим воззрениям на антипсихотическое действие нейролептиков, следует обратиться к концепции Г.Я. Авруцкого о спектре клинической активности нейролептика, которая остается актуальной и сегодня. Она включает в себя семь параметров:

1. Глобальное антипсихотическое или “инцизивное” действие.

2. Первичное седативное (затормаживающее) действие.

3. Избирательное или селективное антипсихотическое действие.

4. Активирующее (растормаживающее), дезингибирующее и антиаутистическое антипсихотическое действие.

5. Депрессогенное действие.

6. Нейротропное действие.

7. Соматотропное действие.

Рассматривая три из этих параметров: глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие, первичное седативное действие (затормаживающее) и активирующее (растормаживающее, дезингибирующее или антиаутистическое) действие, следует обратиться к биполярной классификации нейролептиков P.-A.Lamber и E.Revol (1966), представленной в табл. 2 . Французские авторы расположили все нейролептики в порядке убывания седативного эффекта и нарастания растормаживающего (дезингибирующего) и антипсихотического действия. В соответствии с этой классификацией препараты седативной группы, к которым относятся хлорпромазин, аминазин, клозапин и др., независимо от дозы вызывают седативный эффект. При нарастании антипсихотического действия, особенно при применении малых доз, клинически проявляется дезингибирующее (растормаживающее) действие нейролептика, которое связано с воздействием небольших доз на рецепторы пресинаптической мембраны, вследствие чего происходит некоторая дофаминергическая стимуляция.

К дезингибирующим нейролептикам можно отнести много препаратов, но в настоящее время на нашем рынке остался только сульпирид. Эффективность эглонила в свете теоретических воззрений на зависимость клинического эффекта от применяемой дозы была проанализирована на материале наших предшествующих исследований. Как видно из рис. 1 , в распределении оценок глобальной эффективности (по шкале Авруцкого, Зайцева “Оценка общей выраженности психоза — ОВП”) эглонила у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы обращает на себя внимание прежде всего его бимодальность, т.е. максимальный терапевтический эффект наблюдался в интервале доз 200-400 мг/сут. При применении доз выше 500 мг/сут наблюдался некоторый “провал”, и эффективность вновь нарастала при использовании дозы 1200-1400 мг/сут. Этот эффект очень интересен, так как других нейролептиков с таким бимодальным распределением неизвестно. Обычно эффективность нарастает плавно вместе с дозой. Анализ случаев, в которых имела место эффективность в этих диапазонах доз, показал, что в первый пик (дозы 200-400 мг) попали два рода состояний (табл. 3 ) — депрессивные и депрессивно-бредовые, т.е. связанные с гипотимным аффектом, и состояния с преобладанием негативной симптоматики — аутистические, эмоциональные расстройства, когнитивные нарушения, а также кататоническая симптоматика, которая также вошла в этот кластер дефицитарных синдромов. Второй пик (дозы 600-1800 мг/сут) приходился собственно на бредовые психозы (табл. 4 ).

Было выделено два вида состояний, т.е. параноидные галлюцинаторно-бредовые психозы, объединяющие разные синдромы: и парафренный, и персикуторный, и галлюцинаторно-бредовой, и паранояльный (в основном ипохондрический).

В этих случаях дозы не только приближались к максимальным, но и соблюдалось правило нарастания клинического эффекта с увеличением дозы. В эту группу попали случаи и острых бредовых психозов (по типу шизоаффективных), хотя здесь эффективны были несколько более низкие дозы (800-1400 мг/сут).

При отдельном анализе такого признака, как гиперкинетический синдром, в том числе поздняя дискинезия, было установлено, что эглонил существенно уменьшает выраженность симптоматики, хотя, конечно, и не излечивает полностью.

Исходя из современных воззрений, полученные данные можно трактовать как воздействие на два различных типа шизофрении в соответствии с классификацией Т.Кроу — на негативную и позитивную шизофрению. И действительно, в первом кластере преобладали негативные синдромы, во втором — позитивные.

Противоречивым, на первый взгляд, представляется включение в первый кластер депрессивных расстройств. Из литературы известно, что эглонил обладает некоторыми тимоаналептическими (антидепрессивными) свойствами. Вероятно, речь идет не об истинном тимоаналептическом действии и эффективности при типичных эндогенных депрессиях. В данном случае в настоящем исследовании речь идет о том, что мы не смогли феноменологически четко разграничить эти депрессивные синдромы от негативных расстройств при шизофрении. Из табл. 5 видно, что многие психопатологические феномены депрессивной, негативной и психопатологической симптоматики пересекаются и их очень сложно разделить. По-видимому, речь идет прежде всего о глобальном дезингибирующем или растормаживающем действии малых доз эглонила, в связи с чем он оказался эффективным для коррекции негативной и вторичной депрессивной симптоматики. Думается, что речь идет о коррекции именно вторичных негативных расстройств, не столько собственно дефекта в крепелиновском понимании, как некоего необратимого “рубца”, сколько о вторичной симптоматике. На рис. 2 показано, что ядерная дефицитарная симптоматика составляет меньшую долю негативной симптоматики, большая часть которой связана с развитием психоза, паркинсонизма и депрессии.

Из данных литературы известна достаточно высокая переносимость эглонила. При применении в малых дозах процент развития как психиатрических, так и неврологических побочных эффектов близок к плацебо-эффекту ( табл. 6 ).

Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты также минимальны (табл. 7 ).

Конечно, при нарастании дозы появляются и побочные эффекты, но это касается больше антипсихотического эффекта.

В заключение позвольте проанализировать свойства эглонила в свете концепции идеального нейролептика ( табл. 8 ).

Эглонил не соответствует идельному нейролептику лишь по признаку более широкого биохимического действия, так как он, наоборот, оказывает в большей степени селективное действие в основном на второй тип, а в малых дозах — на третий тип дофаминовых рецепторов. Однако в остальном для него, так же как и для других атипичных нейролептиков, характерна эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении; достаточно типична способность корригировать негативную симптоматику, прежде всего вторичную; возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации; хорошая переносимость. Отдельно следует подчеркнуть отсутствие риска серьезных лекарственных взаимодействий с эглонилом. Его фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени, эглонил выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействий через систему цитохромов P450.

Статья С.Н. Мосолова «Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов»