Наследственные болезни стали активно изучаться лишь в 20 в. в связи с успехами генетики — науки о наследственности и ее изменчивости. В основе профилактики и лечения наследственных болезней лежит знание закономерностей и механизмов передачи наследственных признаков.
По современным данным, 25% всех аномалий развития плода возникает из-за генетических нарушений; остальные 75% классифицируются как неясной этиологии (65%), и вследствие вредного воздействия экзогенных и эндогенных факторов на плод (10%).
Одним из видов генетических нарушений являются хромосомные аберрации.
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРИСОМИЙ
Наиболее распространенный тип количественных аномалий хромосом -трисомии и тетрасомии по одной из пар. У живорожденных чаще всего встречаются трисомии по 8, 9, 13, 18, 21 и 22 аутосомам. При возникновении трисомии по другим аутосомам (особенно большим метацентрическим и субметацентрическим), эмбрион оказывается нежизнеспособным и гибнет на ранних сроках внутриутробного развития. Летальный эффект имеют и моносомии по всем аутосомам.
Выделяют два онтогенетических варианта трисомий: транслокационный и регулярный. Первый вариант достаточно редко выступает в качестве этиологического фактора и составляет не более 5% всех случаев трисомий по аутосомам. Транслокационные варианты синдромов хромосомных трисомий могут появляться у потомков носителей сбалансированных хромосомных перестроек (чаще всего, робертсоновских или реципрокных транслокаций и инверсий), а также возникать de novo.
Остальные 95% случаев трисомий по аутосомам представлены регулярными трисомиями. Существует две основные формы регулярных трисомий: полная и мозаичная. В подавляющем большинстве случаев (до 98%) обнаруживаются полные формы, возникновение которых может быть обусловлено, как гаметическими мутациями (нерасхождением или анафазным отставанием хромосомы при мейотическом делении одной единственной гаметы), так и наличием сбалансированных хромосомных перестроек во всех клетках родителей.
В редких случаях наследование количественных хромосомных перестроек происходит от родителей, имеющих полную форму трисомии (например, по Х- или 21-хромосоме).
Трисомии и причины их возникновения
... 5% всех случаев трисомий по аутосомам. Транслокационные варианты синдромов хромосомных трисомий могут появляться у потомков носителей сбалансированных хромосомных перестроек (чаще всего, ... наследственные синдромы вызванные численными мутациями хромосом – трисомии (трисомия 21 – синдром Дауна, трисомия 18 – синдром Эдвардса, трисомия 13 – синдром Патау, трисомия 8 – синдром Варкани, трисомия X ...
Мозаичные формы трисомий составляют около 2% всех случаев и характеризуются различным соотношением нормальных и трисомных клеточных клонов, которое и определяет вариабельность клинических проявлений.
Приводим основные клинико-цитогенетические характеристики трех наиболее распространенных вариантов полных трисомий по аутосомам у человека.
Обычно трисомии возникают из-за нарушения расхождения гомологичных хромосом в анафазе мейоза I. В результате в одну дочернюю клетку попадают обе гомологичные хромосомы, а во вторую дочернюю клетку не попадает ни одна из хромосом бивалента (такую клетку называют нулисомной).
Иногда, однако, трисомия может быть результатом нарушения расхождения сестринских хроматид в мейозе II. В этом случае в одну гамету попадают две совершенно одинаковые хромосомы, что в случае ее оплодотворения нормальным спермием даст трисомную зиготу. Этот тип хромосомных мутаций, ведущих к трисомии, называют нерасхождением хромосом. Отличия в исходах нарушения расхождения хромосом в мейозе I и II. Аутосомные трисомии возникают из-за нерасхождения хромосом, наблюдающегося преимущественно в оогенезе, но и в сперматогенезе нерасхождение аутосом также может быть. Нерасхождение хромосом может происходить и на ранних стадиях дробления оплодотворенной яйцеклетки. В этом случае в организме присутствует клон мутантных клеток, который может захватывать большую или меньшую часть органов и тканей и иногда давать клинические проявления, сходные с теми, которые наблюдают при обычной трисомии.
Причины нерасхождения хромосом остаются неясными. Известный факт связи между нерасхождением хромосом (особенно хромосомы 21) и возрастом матери до сих пор не имеет однозначной интерпретации. Некоторые исследователи полагают, что это может быть связано со значительным промежутком времени между конъюгацией хромосом и образованием хиазм, которые происходят у плода женского пола, т.е. достаточно рано и с расхождением хромосом в диакинезе, наблюдающемся у женщин в детородном возрасте. Следствием старения ооцитов могут быть нарушение образования веретена и другие нарушения механизмов завершения мейоза I. Рассматривается также версия об отсутствии образования хиазм в мейозе I у плодов женского пола, которые необходимы для последующего нормального расхождения хромосом. [2]
После того как в 1956 г. были внедрены методы анализа хромосом человека, за короткое время была установлена хромосомная природа целого ряда заболеваний, в том числе синдрома Дауна (47,XX/XY+21), синдром Эдвардса (47,18+), синдрома Клайнфелтера (47,XXY), синдрома Шерешевского—Тернера (45,X) и некоторых других синдромов аутосомных трисомий.
На современном уровне развития генетики различают почти 1000 хромосомных синдромов. В процентном соотношении они имеют достаточно высокие показатели спонтанных абортов, неонатальной смертности и заболеваемости. По-видимому, не менее 50% всех спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями: частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,8%, а среди мертворожденных — 5%.
Патогенез хромосомных болезней еще не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при трисомиях и уменьшение при моносомиях).
Особенности проявления умственной отсталости при различных генетических ...
... 1 график распределения IQ при трисомии и мозаичной форме Таким образом, синдром Дауна обусловлен трисомией по 21 хромосоме, степень проявления задержки умственного и речевого развития зависит ... Синдром Дауна // Синдром Дауна. XXI век,2013. - № 4 - С.34-39. 6. Синдром Дауна - что это? [Электронный ресурс] режим доступа https://downsideup.org/ru (Дата обращения 20.03.2016). 7. Умственная отсталость: ...
Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосомных белков и т. п.).
Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.
Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) — второе по частоте после болезни Дауна хромосомное заболевание, является наследственным и характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией (аутосомной) 18 хромосомы. Рассмотрим это заболевание более подробно.
Трисомию по группе Е впервые описал J. Edwards (1960).
Среди новорожденных синдром встречается с частотой около 1:5000—1:7000, девочки болеют в 3 раза чаще, чем мальчики (3:1).
И. В. Лурэ, Г. И. Лазюк высказывают мнение о стабилизирующем действие Х-хромосомы при аберрации 18 пары, тогда как зиготы с трисомией 18, имеющие мужской генотип, элиминируются. Возможно также чаще оплодотворения яйцеклетки с лишней хромосомой 18 сперматозоидом, имеет Х-хромосому. Точную причину появления данных хромосомных изменений выявить не представляется возможным.
Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм.
Кариотип человека при этом имеет вид: 47,XX или XY, 18+. Гипотетически их можно объяснить комплексным воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды в сочетании с некоторыми соматическими и/или инфекционными заболева-ниями матери. Определен-ную роль играет возраст беременной: установлено, что число новорожденных с синдромом Эдвардса закономерно больше у возрастных перво- или повторнородящих.
Дети с трисомией 18 чаще рождаются с низким, в среднем 2177 г, весом (при этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму) у пожилых матерей; взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7% (средний возраст матери 32,5 года, отца — 35 лет).
Диагностируют слабую активность плода, многоводие, плацента малых размеров, часто оказывается только одна пупочная артерия; часть детей рождается в состоянии асфиксии.
Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет.
Фенотипические проявления синдрома Эдвардса достаточно характерны. Череп долихоцефальный, сдавленный с боков, низким лбом и широким выступающим затылком, иногда встречается микро-цефалия или гидроцефалия. Глазные щели узкие, наблюдается епикант, птоз (опущение органа), встречается очная патология, микрофтальмия, колобома, катаракта. Переносицы вдавленные, но спинка носа тонкая (выступает), ушные раковины расположены очень низко, часто отсутствуют мочка и козелок. Недоразвитие завитка и протизавитка. Характерная микро-ретрогнатия (маленькая и смещенная назад челюсть).
Рот маленький, треуголь-ной формы с короткой верхней губой, нёбо высокое, иногда с щелью, шея короткая, часто с крыловидной складкой.
трисомия эдвардс аномалия человек
Отмечаются различные аномалии опорно-двигательного аппарата: грудная клетка расширена, грудина укорочена, таз узкий, конечности деформированы, ограниченная подвижность в тазобедренных суставах, встречается описание вывихов бедра. Кисти и пальцы короткие, дистально расположен и гипоплазиирован 1 палец кисти, сглаженный тенар. Пальцы сжаты в кулак за типом «флексорной аномалии» «: II и V пальцы расположены этажа и прикрывают прижаты к ладони III и IV пальцы Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия II и III пальцев. Типичная для трисомии 18 форма стопы в виде» качели.
Характерная общая мышечная гипотония
У мальчиков часто встречается крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипосподия (аномалия анатомического строения пениса), гипертрофия клитора у девочек.
Интеллектуальный дефект соответствует олигофрении в стадии идиотии или глубокой имбецильности, и только в редких случаях мозаичного варианта хромосомы 18 умственная отсталость слабее обнаружена. Часто у таких больных развивается судорожный синдром.
Дерматоглифическая картина при синдроме Эдвардса имеет несколько отличительных признаков: большая частота дуг на подушечках пальцев рук (примерно в 10 раз выше, чем в популяции), часто отсутствует дистальная сгибательная складка на пальцах, у трети больных выявляется поперечная ладонная борозда, количество гребешков увеличено, осевой трирадиус обычно расположен дистально.
На аутопсии при синдроме Эдвардса находят большое количество пороков развития почти всех органов и систем. С разной частотой встречаются аномалии ЦНС: недоразвитость мозолистого тела, мозжечка, атрофия мозговых извилин.
Основные врождённые пороки при синдроме Эдвардса (по Г. И. Лазюку)
|
Пораженная система и порок (признак) |
Относительная частота, % |
|
|
Мозговой череп и лицо |
100,0 |
|
|
микрогения |
96,6 |
|
|
низко расположенные и(или) деформированные ушные раковины |
95,6 |
|
|
долихоцефалия |
89,8 |
|
|
высокое нёбо |
78,1 |
|
|
расщелина нёба |
15,5 |
|
|
микростомия |
71,3 |
|
|
Опорно-двигательный аппарат |
98,1 |
|
|
флексорное положение кистей |
91,4 |
|
|
дистальное расположение I пальца кисти |
28,6 |
|
|
гипоплазия и аплазия I пальца кисти |
13,6 |
|
|
короткий и широкий I палец стопы |
79,6 |
|
|
стопа-качалка |
76,2 |
|
|
кожная синдактилия стоп |
49,5 |
|
|
косолапость |
34,9 |
|
|
короткая грудина |
76,2 |
|
|
ЦНС |
20,4 |
|
|
гипоплазия и аплазия мозолистого тела |
8,2 |
|
|
гипоплазия мозжечка |
6,8 |
|
|
Глаза (микрофтальмия) |
13,6 |
|
|
Сердечно-сосудистая система |
90,8 |
|
|
дефекты межжелудочковой перегородки |
77,2 |
|
|
в том числе входящие в комбинированные пороки |
65,4 |
|
|
дефекты межпредсердной перегородки |
25,2 |
|
|
в том числе входящие в комбинированные пороки |
23,8 |
|
|
аплазия одной створки клапана лёгочной артерии |
18,4 |
|
|
аплазия одной створки клапана аорты |
15,5 |
|
|
Органы пищеварения |
54,9 |
|
|
дивертикул Меккеля |
30,6 |
|
|
незавершённый поворот кишечника |
16,5 |
|
|
атрезия пищевода |
9,7 |
|
|
атрезия желчного пузыря и жёлчных ходов |
6,8 |
|
|
эктопия ткани поджелудочной железы |
6.8 |
|
|
Мочевая система |
56.9 |
|
|
сращение почек |
27,2 |
|
|
удвоение почек и мочеточника |
14.6 |
|
|
кисты почек |
12,6 |
|
|
гидро- и мегалоуретер |
9,7 |
|
|
Половые органы |
43,5 |
|
|
крипторхизм |
28,6 |
|
|
гипоспадия |
9,7 |
|
|
гипертрофия клитора |
16,6 |
|
Как видно из таблицы, наиболее значимыми в диагностике синдрома Эдвардса являются изменения мозгового черепа и лица, опорно-двигательного аппарата, пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Диагностика синдрома Эдвардса
Диагностика синдрома Эдвардса особенно затруднена во время беременности, которая нередко протекает с токсикозом и многоводием, несмотря на наличие такого эффективного метода диагностики аномалий развития плода, как УЗИ. Косвенными признаками по данным УЗИ, указывающими на синдром Эдвардса у плода, могут стать малая величина плаценты, недоразвитие или отсутствие одной из пупочных артерий в пупочном канатике. На ранних сроках УЗИ не позволяет обнаружить в случае синдрома Эдвардса каких-либо грубых аномалий развития. Из-за данной совокупности диагностических трудностей вопроса о своевременном прерывании беременности обычно не возникает, и женщины до конца вынашивают таких детей.
Для подтверждения диагноза синдрома Эдвардса и дальнейшего медико-генетического прогнозирования состояния здоровья будущего потомства родителей показано пренатальное кариотипирование плода.
Окончательный диагноз устанавливается после цитологического исследования, когда выявляется наличие целой дополнительной 18-й хромосомы или ее фрагмента на одной из аутосом.
Многообразная симптоматика синдрома Эдвардса у каждого больного проявляется лишь частично.
Лечение синдрома Эдвардса
Какого-либо метода лечения синдрома Эдвардса не существует.
Прогноз
Прогноз для жизни неблагоприятный, средняя продолжительность жизни мальчиков 2-3 мес, девочек — 10 мес. Умирают 30% больных в течение первого месяца жизни, до года доживают лишь 10% больных. При мозаичных вариантах прогноз для жизни несколько лучше. Оставшиеся в живых — глубокие олигофрены.
Вариации
Кроме трисомии 18, присутствующей во всех клетках организма, а также мозаичной трисомии 18, возможна и частичная трисомия. При этом часть хромосомы 18 присоединяется к другой хромосоме. Такой эффект называется транслокация, и он может произойти как при созревании гамет, так и после оплодотворения в клетках зародыша. В клетках организма при этом оказываются две гомологичные хромосомы 18 и, дополнительно, часть хромосомы 18, прикрепленная к другой хромосоме. У людей, страдающих частичной трисомией 18, аномалии проявляются слабее, нежели при типичном синдроме Эдвардса.
Приложение 1
Некоторые сведения из биографии Дж. Х. Эвардса
Джон Хилтон Эдвардс, генетик.
Родился 26 марта 1926 г. в Лондоне.
Судовой хирург в экспедиции по исследованию Фолклендских островов (1952-1953).
Лектор отделения социальной медицины Бирмингемского университета (1956-1958, 1961-1965), в 1965-1966 — старший лектор в этом же университете. Докладчик генетики человека (1966-1969), Профессор генетики человека (1969-1979).
Участник MRC по популяционной генетике (Оксфорд, 1958-1960).
Генетик в детской больнице Филадельфии (1960-1961).
Приглашен Профессором педиатрии в Корнелльский университет и старшим исследователем в Нью-Йоркский центр крови (1967-1968).
Заслуженный Профессор генетики человека в Оксфордском университете (1979-1995).
Скончался 11 октября 2007 г.
Синдром Эдвардса — второе по распространенности (после синдрома Дауна) заболевание, вызванное наличием дополнительной хромосомы. Его открытие было одним из многих, сделанных Заслуженным профессором генетики Оксфордского университета.
Поступали предложения, чтобы плацентарная выборка, производимая для обнаружения резус-отрицательных младенцев, также использовалась для диагностики хромосомных аномалий, например, синдрома Дауна. Теперь это обычное явление. Эдвардс способствовал нашему познанию наследственной формы гидроэнцефалии, а также рассказал о 20 случаях редкого генетического заболевания — синдрома Корнелия-де-Ланге. Он развивал широко используемый метод исследования, названный «оксфордской сеткой», чтобы картировать и сравнивать последовательность генов у различных типов животных, в том числе и людей.
Эдвардс был сыном лондонского хирурга. Он не учился чтению до 9 лет, отчасти потому, что не обращался к учителю, который, как он потом сказал, «дал ему время думать». Из школы в Аппингейме он пошел в Тринити Холл, Кэмбридж, чтобы изучать медицину, проходил клиническую практику в больнице Миддлсекса в Лононе. В это время он женился на Фелисити Туссэйнт, таком же студенте-медике из Оксфорда.
Затем девять месяцев провел на научно-исследовательском судне Джон Биско, путешествуя вокруг Южной Атлантики и Антарктики, в качестве судового врача и по совместительству дантиста. По возвращении у него нашли туберкулез верхней части одного легкого, в результате — постельный режим. Это время он провел за самоизучением статистической методологии.
После выздоровления провел три года на должностях младших медицинских работников в терапии, неврологии, патологии и психиатрии в больницах Лондона и Гэмпшира. В 1956 году пришел в Бирмингемский университет, где провел 27 лет. Начинал как лектор в отделении социальной медицины в Институте здоровья ребенка, вырос до Профессора генетики человека и возглавил новое отделение клинической генетики.
Почти три года (1958-1960) провел в отделе популяционной генетики Оксфордского университета. Возвращаясь в Бирмигнем он описал дефекты, вызванные наличием дополнительной хромосомы 18. Позже этот синдром был назван его именем.
Свой отпуск он провел в Филадельфийской детской больнице (1960-1961), а также в Нью-Йоркском центре крови и Медицинском центре Корнелла (1966-1967).
Здесь он посетил известный теперь курс генетики в Бар Харборе, организованном Виктором МакКузиком. В свой последний год в Бирмингеме Эдвардс был избран полноправным членом Королевского общества.
Как профессора генетики, его главная работа была в развитии «оксфордской сетки», диаграммы для картирования и сравнения последовательностей генов различных видов животных. Он нашел сопоставимые связанные последовательности генов и назвал это «syngeny». В Сиднее, где Эдвардс входил в состав рабочей группы, есть «Oxgrid project».
Также он сделал и много других вкладов в науку: играл главную роль в семинарах по картированию генов (1973-1991); четыре года возглавлял лабораторию цитогенетики человека в Вест-Мидленде, читал лекции в университете Ньюфаундленда; с 1972 года был консультантом по генетике Всемирной организации здравоохранения; консультантом по генетическим исследованиям в Исландии, которая хорошо изучена для ее «компактного» генофонда. Его интерес к ограниченным генофондам распространялся на лабрадора, ньюфаундленда, свиней а Австралии и овец в Новой Зелании.
В отделении социальной меицины в Бирмингеме Джон Эдвардс воспитывался Ланселотом Хогбеном, автором «Математики для Миллиона», одной из самых успешных научных книг, когда-либо изданных. У его брата, Энтони, была параллельная карьера генетика в Кэмбридже по руководством Р.А. Фишера. Этих двух братьев называли «Эдвардсом Хокбена» и «Эдвардсом Фишера».
Эдвардс, тонкий и чуткий по натуре человек, был уважаем за поддержку его младших коллег, хороший характер и альтруизм. Сэр Уолтер Бодмер, предшествовавший ему как преподаватель в Оксфорде, сказал: «У него было прекрасное чувство для субъекта человеческой генетики, включая историческую перспективу, и всегда оригинальный способ смотреть на проблемы и представлять их». Сэр Дэвид Витэрол, профессор медицины в Оксфорде, сказал, что Эдвардс был «одним из самых хороших и самым умным в нашей области». И профессор Виктор МакКузик лестно отзывался: «Джон имел нахочивость в обоих смыслах этого слова. Его юмор редко был злонамеренный и недобрый. Среди его коллег его рассеянность была легендарной, и она увеличивала, а не умаляла уважение, в котором его коллеги держали его».
Эдвардс также имел интерес к математике. Когда его дети были маленькими, он брал их в кино и решал математические уравнения на задних частях перфокарт почти в полной темноте. За свою карьеру даже создал свой язык программирования.
На пенсии интересовался лепрой и сотрудничал с главой индийского совета по медицинским исследованиям.
В 2000 году Эдвардсу был поставлен диагноз «Рак простаты», но он оставался деятельным до самого конца.
