Моногенно наследуемые болезни человека
1. Генные болезни, причины, классификация
Генные мутации
- генные болезни;
- врожденные пороки развития;
- заболевания с наследственной предрасположенностью.
Генные болезни проявляются наследственными дефектами обмена веществ — ферментопатиями.
Болезни с наследственным предрасположением отличаются от моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды.
Под термином «врожденный порок развития» понимают стойкие морфологические изменения органа или ткани, выходящие за пределы вариаций их строения.
Генные болезни обусловлены двумя видами изменений белковых продуктов. Первая связана с качественными изменениями белковых молекул, т.е. с наличием у больных аномальных белков (аномальных гемоллобелков), что обусловлено мутациями структурных генов.
Вторая группа характеризуется количественными изменениями содержанием нормального белка в клетке (повышение, понижение), что обусловлено чаще всего мутациями функциональных генов, т.е. с нарушением регуляции работы генов. Эти нарушения могут осуществляться на различных уровнях:
- претранскрипционном (увеличение или уменьшение числа копий гена);
- транскрипционном (нарушение транскрипции);
- процессинга и сплатинга про- и РНК (нарушение на уровне «вырезания» неинформативных участков);
моногенный наследование мутация болезнь
- трансляционном (нарушением на уровне непосредственной сборки белковой молекулы в рибосоме);
- посттрансляционном (нарушение на уровне образования вторичной, третичной и четвертичной структур белковой молекулы).
Вещества, накопившиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в обменные процессы и образуют токсические продукты.
Общая частота генных болезней в популяциях могут составлять 2 — 4 %.
Генные болезни классифицируются по характеру метаболического дефекта:
- болезни связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.
Самостоятельную группу наследственно обусловленного заболевания, возникающего при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных.
Хромосомные болезни пола (синдром Тернера, синдром трисомии X)
... генного дисбаланса при хромосомных болезнях помогает изучение фенотипа на клеточном уровне. Исследования показали, что клеточные характеристики при хромосомных болезнях ... с синдромом Тернера нет Х-хромосомы. ... нарушений в развитии организма. Но всё же фенотипический эффект определяется не только относительным содержанием в хромосоме генетически неактивного материала, но и составом структурных генов. ...
В основе генных заболеваний лежат мутации одного гена. В связи с этим такие болезни называют также моногенными, менделирующими и монофакториальными.
В настоящее время известно более 4 500 генных болезней. Они выявляются у 4,2 — 6,5% новорожденных. На их долю приходится 8 — 10% в структуре общей смертности у детей до 5-летнего возраста.
Генные (точковые) мутации разнообразны. К ним относятся делеции, инсерции (вставки), экспансия (увеличение числа) трикуллестуных повторов, нарушение сплайсинга (процесс созревания молекул РНК), миссенс и нонсенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в белке или остановке синтеза белка. Каждая из подобных мутаций может быть причиной наследственной болезни. В некоторых случаях в одном и том же гене можно обнаружить все вышеперечисленные мутации, любая из которых приводит к одной и той же генной болезни (фенилкетонурии, клинические проявления, которые могут быть обусловлены 30 мутациями различных локусов).
В гене муковисцидоза таких мутаций более 300, это обуславливает высокую частоту данного заболевания. С другой стороны, мутации в пределах одного гена могут вызвать различные болезни. Генные мутации могут нарушать функции структурных, транспортных, эмбриональных белков и белков-ферментов. Такие мутации, приводящие к наследственным болезням, называются патологическими.
Выделяют генные болезни с установленным первичным дефектом (примерно 9-10% случаев) и болезни с неустановленным первичным дефектом. На долю последних приходится более 90% всех случаев.
Установление первичного молекулярного дефекта подразумевает определение вида мутации в конкретном гене. Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4-х вариантах:
- отсутствие синтеза белка;
- синтез аномального белка;
- недостаточный синтез белка;
- избыточный синтез.
Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несовместимость по резус-фактору.
Наследование резус фактора обусловлено тремя парами тесно сцепленных генов, расположенных в коротком плече 1-й хромосомы (1р36.2-р.34) — С, Д, К, имитирующих моногенное наследование. (Rh+) фактор — обусловлен доминантными генами (таких людей среди европейцев 85%), а резус отрицательный (Rh-) — рецессивными (15%).
При браке женщина (резус отрицательный) с мужчиной (Rh+) либо все дети (если мужчина гомозиготен) либо 50% (если мужчина гетерозиготен) окажутся с Rh+ группой крови. Для организма матери белки Rh+ группы крови являются чужеродными и в ответ на их попадание у нее вырабатываются антитела. Так как эритроциты плода всегда поступают в организм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный материнский организм вырабатывает антитела, проникающие через плаценту в кровь плода и разрушающие Rh+ эритроциты. У детей наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных, для лечения применяется переливание крови. С каждой новой беременностью Rh+ плодом количество антител нарастает, в результате гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременности и способствуют гибели эмбриона или плода. Rh+ ни в коем случае нельзя переливать в (Rh-), особенно девочкам, женщинам, так как это ведет к бесплодию.
Особенности кровообращения плода
... матери к плоду. Нарушения аллантоидного кровообращения (нарушения васкуляризации трофобласта) лежат в основе причин гибели зародыша. 3. Анатомические и физиологические особенности сердечно-сосудистой системы плода Система кровообращения плода во многом отличается от таковой новорожденного. ... собой тонкостенные трубочки, содержащие первичную кровь. На первых порах стенка новообразующихся ...
Несовместимость матери и плода возможна и по АВО — системе групп крови.
2. Нарушение аминокислотного обмена
Наиболее часто встречаемыми болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, является фенилкетонурия и альбинизм. В норме аминокислота (ФА) фениламин с помощью фермента фенилаланингидролазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фактора тирозиназы превращается в пигмент лиланин. При нарушении активности этих ферментов развивается два наследственных заболевания — фенилкетонурия (ФКУ)и альбинизм.
ФКУ встречается с частотой 1:6000-10.000. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, больные рецессивные гомозиготы (аа) мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидролазы, картирован (12д22-д24)
Фенилаланин — незаменимая аминокислота. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество ее окисляется до тирозина. Если фермент неактивен, то ФА не превращается в тирозин, накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит мышиный запах.
Дети рождаются здоровыми, но в первые недели у них развиваются клинические признаки. ФПВК является нейтронным ядом, в результате повышается возбудимость и тонус мышц, развивается тремор, судорожные эпилептиформные признаки. Позже присоединяются нарушения центральной нервной системы, умственная отсталость, микроцефалия. У больных слабая пигментация — вследствие нарушения синтеза меланина.
Диагностика осуществляется биохимическими методами: еще до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание ФА — фенилаланина.
Эффективным методом лечения ФКУ — является диетотерапия — кормление ребенка пищей с низким содержанием фенилаланина. Начинать с первых дней жизни и постоянно (обычно в течение 7-8 лет) следить за содержанием ФА в крови. Лечение не обязательно проводить в течение всей жизни, т.к. мозг человека взрослого устойчив к высоким содержаниям ФПВК.
Альбинизм 1:5000 до 1:25.000. Наиболее распространенная его форма — глазокожный тирозиназонегативный альбинизм. Наблюдается по аутосомно-рецессивному типу.
Основным клиническим проявлением в любом возрасте — отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый её цвет), очень светлые волосы светло-серая или светло-голубая оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи).
На коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения.
Алкаптокурия встречается редко 3-5: 1.000.000. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген картирован 3q2. Генетический дефект оксидазы, катализирующий превращение гомогентизиковой кислоты в соединительной ткани, вследствие чего наблюдается пигментация цвета охры. Большое количество кислоты выводится с мочой. Клинические проявления … начинаются в возрасте 40 лет и старше: поражение позвоночника и суставов конечностей. Диагностика не затруднена.
Кислотно-щелочное равновесие крови
... основе кислотно-щелочной химии. На сегодняшний день принята теория кислотно-щелочного отношения ... При патологических сдвигах рН крови активность разных ферментов изменяется в разной степени, и в результате точное взаимодействие между реакциями обмена ... при метаболизме триглицеридов. Это кетоновые тела, которые образуются из неорганических кислот при голодании. ... существует равновесие, подчиняющееся закону ...
3. Нарушения обмена углеводов
Галактоземия 1:100.000. Недостаточность фермента галактозо-1фосфатуридилтрансферазы (ГФТ), переводящего галактозо-1фосфат в уридин-дифосфогалактозу. Галатоза поступает в организм с пищей (лактозой).
Происходит накопление галактозы и галактозо-1фосфата в крови и разных тканях, выделение их с мочой, галактитола. Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фосфоглюкомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляется аминокислоты (метионин, цистеин и др.)
Заболевание развивается после рождения ребенка при вскармливании младенца молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизируемой галактозы. Основным симптомом заболевания является:
- желтуха новорожденных
- рвота и понос, что приводит к обезвоживанию, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени, селезенки, общая дистрофия, катаракта.
Нелеченные больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость.
Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.
Мукополисахаридозы — группа дефектов катаболизма гликозамингликанов (ГАГ) с различным типом наследования. Частота не установлена.
Так синдромы Гурлер и Маркио наследуются по аутосомно рецессивному типу.
Синдром Хантера — по Х-сцепленному рецессивному типу.
Наблюдается повышенная … или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов — лизосмных гидролаз. Выделяют несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее распространен … первого типа (синдром Гурлера — дефицит фермента L -индуронидазы, ответственного за катаболизм кислых мукополисахаридов. Дети с синдромом Гурлера рождаются без видимых нарушений. В первые месяцы черты лица становятся грубыми, западает переносица, развивается помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позвоночника, увеличивается печень, селезенка. Большой язык, поэтому рот открыт. На втором году жизни появляется короткая шея, воронкообразная грудная клетка, паховая и пупочная грыжи, увеличение головы, губ; мелкие редкие зубы и прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают до 10 лет.
4. Нарушения обмена липидов
Сфинголипидозы — большие накопления сфинголипидов (одной из разновидностей гликолипидов), обусловленных дефектами ферментов, катализирующих их расщепление.
Встречаются редко 1:3.000.000, за исключением болезни Тея-Сакса, которая наблюдается преимущественно среди евреев ашкенази с частотой 1: 5.000 новорожденных. Имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, реже сцепленный с Х-хромосомой.
По генетике Синдром Дауна
... крови, которую врач-генетик может взять после рождения ребенка. Лишняя хромосома присутствует в яйцеклетке либо сперматозоиде в случае, если человек болен синдромом Дауна, ... В реферате на тему синдром Дауна — история изучения, причины, социализация, особенности. История Синдром Дауна ... создавшие основу для разгадки причин образования синдрома Дауна. Точную причину возникновения синдрома Дауна определил ...
Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами мембран клеток, в частности наружных оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении их обмена поражается большинство жизненно важных органов, в том числе серое и белое вещество головного мозга.
При сфинголипидозах наблюдаются выраженный клинический полиморфизм, касающийся как времени начала болезни, так и тяжести её течения. Эти болезни характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений в головном мозге. Наблюдаются поражения костей, паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаз.
При болезни Тея-Сакса психоматорные нарушения начинают развиваться у детей с 4-6 месяцев. Дети становятся апатичными, перестают интересоваться окружающим, у них наблюдается мышечная гипотония. К концу первого года развивается слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов; интеллект снижается до уровня идиотии, наблюдаются судороги, не поддающиеся терапии. Смерть обычно наступает в 3-4 года.
Болезнь Тея — Сакса — обусловлена нарушениями обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Повышенное содержание липидов в плазме крови может быть мультифакториальным или моногенно обусловленным дефектом.
Частота гетерозно-моногенно обусловленных гиперлипопротеинемий в различных популяциях составляет 1:100 до 1:500 ( в больших европейских странах).
Значение гиперлипопротеинемии и их моногенных форм определяется тем, что метаболизм липидов тесно связан с патогенезом атеросклероза и ишемической болезни сердца. Генетической особенностью гиперхолестеринемии с дефектом рецепторов является то, что повышенный уровень холестерина отмечается и у гетерозигот (в 2-3 раза выше нормы) и они подвержены раннему (35-45 лет) развитию инфарктов миокарда. Моногенные гиперлипопротеинемии встречаются у небольшой части больных атеросклерозом.
5. Нарушение обмена пуринов и пиримидинов
Синдром Леша — Нихана — недостаточность фермента гипоксантин-фосфорибозилтранферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) и нуклеотидам. Синдром встречается редко 1:300 000, тип наследования — Х-сцепленный рецессивный.
При недостаточности ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. Болезнь развивается в грудном возрасте проявляясь: мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложение солей в суставах.
6. Нарушение метаболизма металлов
Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, в результате развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церулоплазмина, который обеспечивает транспорт Cu в организме. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота в популяции 2:100 000 новорожденных.
Соединения Cu играют роль в обменных процессах. Ионы Cu входят в состав многих ферментов, митохондрий, участвуют в процессах окисления. При недостатке церулоплазина повышается концентрация Cu в крови, его накопление в тканях печени, мозга с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первые симптомы: увеличение печени. Селезёнки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, понижение Э, температуры, б. Поражение сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. Поражается ЦНС, снижается интеллект, изменяется поведение, дрожание рук, нарушение глотами, повышается тонус мышц.
Профессиональные, социальные и личностные требования к учителю ...
... ПТУ, колледже, вузе должен уметь: определять общие и конкретные цели физического воспитания; определять цели и задачи конкретного занятия физической культурой; подбирать и применять современные методы обучения и воспитания; использовать различные средства физической культуры и спорта; подбирать ...
7. Нарушение свертывающей системы крови
Гемофилия А — тяжелое заболевание, обусловлено дефицитом VIII фактора свертывания крови. 1:2 500 новорожденных мальчиков. Тип наследования Х-сцепленный рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Хq28).
Распознается на 2-3 году жизни, в тяжелых случаях при рождении характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные) кровотечения при травмах, хирургических вмешательствах.
Гемофилия В — дефект снижения IX фактора свертываемости крови. Встречается в 10 раз реже, чем гемофилия А. тип наследования Х-сцепленный рецессивный. Ген картирован Хq27. Клинически сходен с гемофилией А.
Гемоглобинопатия — заболевание, связанное с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Например, наиболее известная форма серповидно-клеточная анемия — эритроциты приобретают серповидную форму (т.к. в 6-м положении в цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валиком).
Норма гемоглобина состоит из 2- б цепей и 2- в цепей.
Эта замена обусловлена понижением растворимости гемоглобина. Гетерозиготные носители Hbs в обычных условиях клинически здоровы. У гомозигот с раннего возраста хроническая гипомия и анемия, что нередко приводит к смерти. Причина анемии — преждевременный гемолиз и распад эритроцитов.
Талассемии — обусловленные мутациями гемоглобиновых генов, приводящие к уменьшению содержания гемоглобинов или полному их отсутствию. Отвечают 4 гена и от количества отсутствующих генов зависит тяжесть заболевания. Они расположены в 16 хромосоме 16 q 13.3. Наблюдается гемолитическая анемия.
8. Другие моногенные заболевания
Муковисцидоз, Ахондроплазия —
Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица. Конечности укорочены за счет бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в моторном развитии, интеллект не страдает.
Литература
[Электронный ресурс]//URL: https://psychoexpert.ru/referat/monogennyie-sindromyi/
1. Основы генетики: Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии : учебное пособие для вузов /Е. М. Мастюкова, А. Г. Московкина ; под общ ред. В. И. Селиверстова, Б. П. Пузанова. М.: Владос, 2005. 368 с.
2. Генетика : учебное пособие для вузов /В. И. Никольский. М.: Академия, 2010. 249 с.
3. Асанов А.Ю.Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учеб. пособие для вузов. Москва: Академия, 2003.
4. Гайнутдинов И.К. Медицинская генетика. Москва: Дашков и К, 2008.
5. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие для вузов. Новосибирск: Сиб. Унив. Изд-во, 2006.
6. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики (клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии).
Психофизиологические основы учебного и производственного труда
... У него должен сформироваться профессиональный идеал как ориентировочная основа его деятельности. Социально-психологическая адаптация означает интеграцию личности со студенческой средой, принятие ... и двигательных возможностей организма. Молодые люди в этот период обладают большими возможностями для напряженного учебного труда, общественно-политической деятельности. Трудности обучения в вузе ...
Москва: Владос, 2007.
7. Заяц Р.Г., Рачковская И.В. и др. Общая медицинская генетика. — Ростов-на-Дону.: «Феникс», 2002.
8. Клаг У.С. Основы генетики /Уильям С. Клаг, Майкл Р. Каммингс; пер. с англ. А. А. Лушниковой, С. М.Мусаткина. Москва: Техносфера, 2007.
9. Топорнина Н.А. Генетика человека: практикум для вузов. Москва: Владос, 2001.
10. http://window.edu.ru/resource/081/79081 Крюков В.И. Генетика. Часть 1. Введение в генетику. Молекулярные основы наследственности: Учебное пособие для вузов. — Орёл: Изд-во ОрёлГАУ, 2006. — 192 с.
11. http://window.edu.ru/resource/083/79083 Крюков В.И. Генетика. Часть 2. Цитологические основы наследственности. Размножение клеток и организмов: Учебное пособие для вузов. — Орёл: Изд-во ОрёлГАУ, 2006. -173 с.
12. http://window.edu.ru/resource/117/27117 Назарова М.Н., Тульнова Н.Н., Лавлинский А.В. Основы теории эволюции: Учебно-методическое пособие. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 2005. — 27 с.
